Judith Knox de Whangarei, en Nouvelle-Zélande, a plus de cinq décennies d'expérience dans la vie avec angio-œdème héréditaire (HAE). Son parcours a inclus un gonflement abdominal, des nausées et des vomissements ; gonflement potentiellement mortel de la bouche et de la langue ; et finalement une chirurgie exploratoire alors que les médecins s'efforçaient de trouver la cause de plus de 20 ans de crises d'angio-œdème alors inexpliquées.
Aujourd’hui âgée de 74 ans, elle a reçu un diagnostic d’AOH à la fin de la trentaine. Pour la plupart, les médicaments androgènes ont permis de gérer les poussées d’AOH. Néanmoins, des problèmes dentaires provoquaient toujours un gonflement douloureux de la bouche et du palais mou. Ces dernières années, les pénuries de médicaments ont menacé sa capacité à se procurer les médicaments nécessaires pour maîtriser son AOH et gérer les crises imprévisibles.
Knox, infirmière diplômée, est convaincue que cette époque est révolue. L’AOH « n’affecte plus ma vie quotidienne désormais », a-t-elle récemment déclaré. Conseiller en maladies rares. «Je ne présente aucun symptôme. Guéri! »
Viser une inhibition permanente de la kallicréine
Knox est l'un des 10 patients provenant de 3 sites en Nouvelle-Zélande, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni qui ont reçu un traitement expérimental d'édition génétique pour l'AOH dans le cadre d'une étude ouverte de phase 1-2 décrite plus tôt cette année dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Elle n'est pas la seule à être déconcertée par son effet. Le traitement, NTLA-2002, a entraîné une baisse de 95 % des crises mensuelles d'angio-œdème chez tous les participants à l'étude entre le début et le suivi de la phase 1. Aucun incident malencontreux n'est survenu.
« J'ai participé à cette étude avant le début et j'avais un niveau de confiance très élevé dans les chances de succès avant de recommander cette étude à mes patients », a déclaré l'auteur correspondant de l'étude, Hilary J. Longhurst, PhD, immunologiste clinique à Auckland City Hospital et l’Université d’Auckland en Nouvelle-Zélande. « Cela dit, voir chaque personne que nous avons traitée ne plus présenter de symptômes, après de nombreuses années d’AOH très grave, était vraiment miraculeux. »
Grâce à l'édition in vivo de la kallicréine B1 (KLKB1) via la technologie de répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR)-CRISPR-associated Protein 9 (Cas9), le traitement est conçu pour exploiter une stratégie cliniquement validée pour prévenir les crises d'AOH : l'inhibition de la kallikréine. NTLA-2002 vise à inactiver KLKB1, qui code pour la prékallicréine, une protéine précurseur de la kallicréine, et pour freiner la production excessive de bradykinine et les crises de gonflement, caractéristiques de l'AOH. En permanence.
En savoir plus sur thérapies expérimentales pour l’AOH
Knox avait entendu des rumeurs concernant des interventions expérimentales d'édition génétique par l'intermédiaire de son équipe de soins pour l'AOH et, début 2022, elle a entendu parler de l'étude prévue lors d'une conférence de patients atteints d'AOH à Auckland.
« Dès le début, j’avais très envie de participer au premier essai », a-t-elle déclaré. « J’avais 72 ans à l’époque et je n’avais aucune peur. J’ai vécu une super vie et ma famille m’a tous beaucoup soutenu.
Knox et ses collègues participants, dont chacun a eu au moins 3 crises d'angio-œdème confirmées au cours des 90 jours précédant la sélection de l'étude, ont reçu du NTLA-2002 en une seule perfusion qui a duré au moins 2 heures. Trois patients ont reçu une dose de 25 mg, 4 patients ont reçu une dose de 50 mg et 3 patients ont reçu une dose de 75 mg. Les principaux critères d'évaluation de la phase d'étude étaient l'innocuité et les effets secondaires, bien que l'efficacité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique figuraient parmi les critères d'évaluation secondaires et exploratoires.
Une baisse de 95 % des crises d'œdème de Quincke en phase 1
Selon les résultats publiés, aucun effet toxique, aucun événement indésirable grave, aucun événement indésirable de grade 3 ou plus ou aucun résultat de laboratoire cliniquement important ne s'est produit. Les taux plasmatiques totaux de kallicréine ont chuté de 67 % dans le groupe 25 mg, de 84 % dans le groupe 50 mg et de 95 % dans le groupe 75 mg.
Puis sont venus les résultats préliminaires d'efficacité qui ont modifié la vie de Knox : le nombre de crises d'angio-œdème mensuelles entre le début et les semaines 1 à 16, la période d'observation principale de l'étude, a chuté en moyenne de 91 % dans le groupe 25 mg, et de 97 % dans le groupe 50 mg. , et 90 % dans le groupe 75 mg. La variation moyenne des crises mensuelles d'œdème de Quincke au cours de la dernière évaluation avant la date limite des données était de 95 % parmi tous les participants.
« Neuf des 10 patients sont restés indemnes de crises d'œdème de Quincke depuis la fin de la période d'observation primaire jusqu'à la dernière évaluation », ont rapporté les chercheurs dans l'étude.
De plus, 6 patients sous prophylaxie concomitante à long terme au départ, qui avaient entre 0,9 et 14,0 crises d'angio-œdème par mois avant l'administration de NTLA-2002, n'ont présenté aucune crise après l'arrêt de la prophylaxie dans les 2 à 5 mois suivant le traitement.
«J'étais tellement excité» en voyant les données, se souvient le co-auteur et chercheur de l'étude Padmalal Gurugama, MBBS, MRCP, MD, MSc, des hôpitaux universitaires de Cambridge au Royaume-Uni. « Et bien sûr, j’ai vu tout au long du parcours la réponse clinique des patients traités, qui était prometteuse. »
Knox était l'une des 6 patientes qui ont progressivement interrompu leur traitement habituel après la perfusion de NTLA-2002.
« C'est formidable d'être libéré de toute inquiétude concernant les crises d'AOH et… de ne plus avoir de stress concernant l'approvisionnement en médicaments. Il y a eu des moments où je me suis sentie très inquiète de ne pas pouvoir me procurer les médicaments dont j’avais besoin quotidiennement », a-t-elle déclaré. « Aucun médicament n’est nécessaire, ce qui signifie qu’il n’y a pas de peur. La vie est merveilleuse. »
D'autres essais sont prévus plus tard cette année
En l'absence de relation dose-réponse dans le nombre de crises mensuelles après la perfusion de NTLA-2002, la partie phase 2 de l'essai de phase 1-2 se concentre sur les doses de 25 mg et 50 mg. Cette phase nécessitera également l'élimination de la prophylaxie à long terme avant l'administration de NTLA-2002 afin de mieux définir l'effet du traitement.
Les résultats sont attendus d'ici la fin de l'été, a déclaré le Dr Gurugama. Selon Intellia Therapeutics, développeur de NTLA-2002, un essai de phase 3 est prévu pour le second semestre 2024, sous réserve des retours réglementaires.
« Nos études précliniques suggèrent fortement que NTLA-2002 constituera un remède permanent aux symptômes de l'AOH », a déclaré le Dr Longhurst. « Nos essais sur des patients n'en sont qu'à leurs débuts, mais les données dont nous disposons jusqu'à présent concordent avec cela. »
À ce stade, l'investigateur, qui travaille avec des patients atteints d'AOH depuis le milieu des années 1990, qualifie NTLA-2002 de quasi-guérison prospective.
« Il s’agit d’un traitement », a-t-elle déclaré, « qui pourrait révolutionner l’avenir des personnes atteintes d’AOH ».
