Une analyse récente du vecteur basé sur le virus adéno-associé de sérotype 8 (AAV8), connu sous le nom de GS1196, qui exprime l'inhibiteur de C1 humain (C1-INH) pour le traitement de angio-œdème héréditaire (AOH), a démontré son innocuité et sa tolérabilité chez la souris et les primates non humains.
Les résultats de l’étude seront présentés lors de la 27e réunion annuelle de l’American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT), qui doit se tenir du 7 au 11 mai 2024 à Baltimore, Maryland.
Les patients atteints de la maladie autosomique dominante rare AOH présentent le plus souvent des variantes pathogènes dans le SERPING1 gène, ce qui entraîne une diminution de la fonction du C1-INH dans le plasma. Chez les personnes atteintes de la maladie, les symptômes impliquent la récidive d’un gonflement du visage, des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal et des membres, avec un angio-œdème des voies respiratoires supérieures associé à un risque de mortalité au cours de la vie pouvant atteindre 40 %.
La prise en charge pharmacologique de ce trouble comprend un traitement à la demande visant à réduire la gravité et la durée des symptômes des patients lors d'un épisode d'AOH, ainsi qu'une prophylaxie visant à prévenir une crise d'AOH. Bien qu'une variété d'agents aient été approuvés pour le traitement prophylactique de l'AOH, tous ces médicaments nécessitent une administration systématique.
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Il est reconnu que, étant donné que le C1-INH est exprimé principalement dans les hépatocytes et est sécrété dans la circulation sanguine, le trouble peut être traité en rétablissant une fonction stable du C1-INH via une action ciblée sur le foie médiée par l'AAV. SERPING1 transfert de gènes. Réalisant qu'à ce jour, il existe dans un essai clinique un seul traitement pour l'AOH médié par l'AAV, qui utilise une dose relativement élevée, les chercheurs ont cherché à développer un vecteur AAV pour le traitement de l'AOH qui utilise une dose plus faible.
Après de nombreux cycles de dépistage chez diverses espèces, les enquêteurs ont développé le vecteur basé sur l'AAV8. GS1196, qui exprime C1-INH, pour le traitement des personnes atteintes d'AOH. Après une seule injection intraveineuse (IV) de GS1196 à une dose de 3e12-vg/kg, l'activité supraphysiologique du C1-INH plasmatique a été détectée et maintenue pendant 28 semaines ou plus.
Un effet du GS1196 dépendant de la dose et du sexe a été observé chez la souris. L'agent était spécifiquement distribué et exprimé dans le foie. Chez les primates non humains, une seule injection IV de GS1196 à une dose de 1e13-vg/kg a pu générer une activité C1-INH à des concentrations thérapeutiques. Sur la base d'analyses toxicologiques, le GS1196 a été bien toléré et sans danger chez les primates non humains et les souris.
« Nos données ont montré une expression efficace du GS1196 chez la souris et les primates non humains », ont noté les auteurs. « Des études précliniques ont démontré l'innocuité du GS1196 et ont soutenu ses études cliniques », ont-ils conclu.
