Le sébetralstat oral à la demande a permis un soulagement rapide des symptômes des crises d'angio-œdème héréditaire (AOH), selon les résultats présentés lors de la réunion annuelle 2024 de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), tenue du 23 au 26 février à Washington, DC.
Le sébetralstat est un nouvel inhibiteur oral de la kallikréine plasmatique conçu pour cibler la cascade du système kallikréine-kinine. Les chercheurs ont évalué l'efficacité et l'innocuité du sébetralstat pour le traitement à la demande des crises d'angio-œdème chez 136 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH) dans le cadre de l'étude de phase 3 KONFIDENT, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et croisée à 3 voies. essai (Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05259917).
Les participants éligibles à l'étude comprenaient ceux avec un diagnostic confirmé d'AOH de type I ou II. Les participants à l'étude ont été assignés au hasard pour s'auto-administrer une dose unique de sébetralstat 300 mg (n = 87), 600 mg (n = 93) ou un placebo (n = 84) après avoir reconnu le début d'une crise (n'importe quel endroit du corps et toute gravité, à l'exception des crises laryngées graves, qui ont été traitées par un traitement conventionnel). Une deuxième dose au moins 3 heures après la première dose était autorisée si le patient le jugeait nécessaire.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes (défini comme au moins « un peu meilleur ») sur la base du score d'impression globale de changement du patient (pendant ≥ 2 points temporels consécutifs) dans les 12 heures suivant la première dose. Les principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient le délai jusqu'à la première incidence de diminution de la gravité à partir du début de la crise (diminution ≥ 1 niveau de l'impression globale de gravité du patient). [PGI-S] pendant ≥2 points de temps consécutifs) dans les 12 heures et le temps nécessaire pour terminer la résolution de l'attaque (évaluation PGI-S de « aucun ») dans les 24 heures suivant la première dose.
Sur les 136 participants inclus dans l'analyse, 110 patients ont traité au moins une crise d'AOH ; 87 crises ont été traitées avec 1 à 2 doses de sébetralstat 300 mg, 93 crises ont été traitées avec 1 à 2 doses de sébetralstat 600 mg et 84 crises ont été traitées avec 1 à 2 doses de placebo.
Les résultats ont montré que les patients présentaient un soulagement significativement plus rapide des symptômes des crises d'AOH avec 300 mg de sébetralstat (P. <.0001) et 600 mg (P. = 0,0013) par rapport au placebo. Le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes était de 1,61 heure avec le sébetralstat 300 mg (IC à 95 %, 0,78-7,04), de 1,79 heure avec le sébetralstat 600 mg (IC à 95 %, 1,02-3,79) et de 6,72 heures avec le placebo (95 % IC, 1,34, >12).
Une analyse des critères secondaires a montré que les crises traitées avec 300 mg de sébetralstat (P. =.0036) ou 600 mg (P. = 0,0032) a entraîné une réduction significativement plus rapide de la gravité des crises par rapport au départ par rapport au placebo. La résolution complète de l’attaque s’est également révélée significativement plus rapide avec le traitement à 300 mg (P. =.0022) et 600 mg (P. <0,0001) par rapport au placebo.
Les résultats ont également montré que les proportions de crises atteignant le début du soulagement des symptômes sans deuxième dose étaient de 93,9 % avec 300 mg de sébetralstat et de 95,8 % avec 600 mg de sébetralstat. Les proportions de crises atteignant une réduction de la gravité sans deuxième dose étaient respectivement de 90,9 % et 95,9 % avec le sébetralstat 300 mg et 600 mg. Pour une résolution complète des attaques, les proportions étaient de 91,9 % et 84,8 %.
« Compte tenu de l'utilisation sans restriction d'une deuxième dose de sébetralstat oral dans l'étude KONFIDENT, il était important de comprendre la proportion d'attaques qui ont atteint les critères d'évaluation primaires et secondaires sans deuxième dose », a déclaré le chercheur principal Marc A. Riedl, MD, professeur de Directeur médical et clinique du US Hereditary Angioedema Association Center de l'Université de Californie à San Diego. « Ce que nous avons observé, c'est que la grande majorité des crises qui ont atteint les 3 critères d'évaluation l'ont fait avec une dose unique de sébetralstat. »
Le sébetralstat aurait un profil d'innocuité similaire à celui du placebo, avec des événements indésirables survenant respectivement dans 2,3 %, 3,2 % et 4,8 % des groupes 300 mg, 600 mg et placebo.
L'innocuité et l'efficacité à long terme du sébetralstat sont actuellement étudiées dans le cadre d'un essai d'extension ouvert de 2 ans (KONFIDENT-S ; ClinicalTrials.gov Identifier : NCT05505916).
Divulgation : Certains des auteurs de l’étude ont déclaré des affiliations avec des sociétés de biotechnologie, pharmaceutiques et/ou d’appareils. Veuillez consulter la référence originale pour une liste complète des divulgations des auteurs.
