Les chercheurs affirment avoir développé un score d'expression génique qui pourrait aider à orienter le traitement des patients atteints de métastases. mélanome uvéal.1
Ce score immunogénomique du mélanome uvéal (UMIS) pourrait être en mesure de prédire les résultats du transfert cellulaire adoptif et de prévenir des interventions chirurgicales inutiles chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique, selon les chercheurs. Ils ont décrit le développement et les tests d'UMIS dans Communications naturelles.
Les chercheurs ont commencé par analyser des échantillons provenant de patients atteints de mélanome uvéal métastatique. L'équipe a obtenu des échantillons de 100 sites de métastases chez 84 patients. Les échantillons ont été prélevés à 11 endroits anatomiques différents, le foie étant le plus courant (56%).
Les chercheurs ont séquencé les échantillons et identifié 2394 gènes qui étaient positivement corrélés à l’enrichissement de l’ensemble de gènes caractéristiques immunitaires et inflammatoires. Ils ont utilisé une méthode de notation des ensembles de gènes basée sur le rang et indépendante de la cohorte, appelée chanter pour calculer les scores d'enrichissement pour des échantillons individuels en fonction de l'abondance des transcriptions.
Les chercheurs ont généré une seule variable continue pour chaque échantillon – l’UMIS – qui reflétait la concordance et le rang centile moyen des 2 394 gènes dans le transcriptome de l’échantillon. L'UMIS médian était de 0,237 (plage : 0,114-0,347), de sorte que les chercheurs ont utilisé 0,237 comme seuil pour différencier les échantillons à UMIS élevé et faible.
« L'analyse de l'enrichissement des gènes des métastases à UMIS élevé ou faible a démontré que les voies les plus significativement enrichies se trouvaient dans le groupe à UMIS élevé et impliquaient l'activation des lymphocytes T », ont écrit les chercheurs. « Le niveau d'UMIS s'est révélé indépendant du site métastatique, du TMB [tumor mutational burden]les mutations somatiques et les altérations du nombre de copies, ainsi que les allèles de l’antigène leucocytaire humain (HLA) de classe I. »
L'analyse transcriptomique unicellulaire de tumeurs entières de 6 échantillons (3 UMIS-haut et 3 UMIS-bas) a révélé que les échantillons à UMIS élevé contenaient plus de cellules lymphoïdes (rapport de proportion, 10,50 ; P. = 0,047) et moins de cellules tumorales (rapport de proportion, 0,88 ; P. = 0,047) que les échantillons à faible UMIS.
De plus, les échantillons hautement UMIS ont été enrichis en CD8+ Cellules T (rapport de proportion, 6,31 ; P. =6,15e-7), alors que les échantillons à faible UMIS étaient enrichis en CD4+ Cellules T (rapport de proportion, 0,63 ; P. = 3,32e-4) et lymphocytes T auxiliaires/Th17 (rapport de proportion, 0,25 ; P. =.024).
Les chercheurs ont également tenté d’utiliser les valeurs UMIS pour déterminer le pouvoir antitumoral des lymphocytes endogènes infiltrant les tumeurs (TIL) de chaque échantillon. La fréquence des cultures TIL réactives aux tumeurs variait dans l'ensemble de la cohorte (médiane, 6 % ; plage, 0 %-100 %), avec 55 échantillons ayant une réactivité antitumorale mesurable et 45 échantillons n'ayant aucune réactivité détectée.
Il n'y avait pas de différence significative dans le pourcentage moyen de cultures TIL réactives à la tumeur selon le traitement antérieur, et le pourcentage de cultures TIL réactives à la tumeur était indépendant du site métastatique, de la charge mutationnelle de la tumeur, des mutations somatiques, des altérations du nombre de copies et du HLA de classe I. allèles.
Cependant, les chercheurs ont découvert que les échantillons à faible taux d’UMIS présentaient rarement des cultures TIL réactives étendues. Cette découverte suggère que le seuil de l'UMIS pourrait être utilisé « comme seuil préopératoire pour éviter une résection chirurgicale futile de l'UM non enflammée ». [uveal melanoma] métastases», selon les chercheurs.
Les chercheurs ont également étudié les corrélations entre le score UMIS et la survie des patients subissant un transfert cellulaire adoptif. L’équipe a examiné 19 échantillons qui avaient été utilisés pour fabriquer des TIL pour le transfert adoptif de cellules, dont 6 provenant de patients ayant répondu au traitement et 13 provenant de patients qui n’y avaient pas répondu.
Après avoir déterminé une valeur médiane d'UMIS de 0,246 chez les non-répondants, les chercheurs ont découvert que les patients présentant un UMIS supérieur à ce seuil avaient considérablement amélioré leur survie sans progression et leur survie globale après le transfert de cellules adoptives TIL.
« Si le niveau d'UMIS d'un patient est inférieur à ce seuil [0.246]nous pensons que la thérapie adoptive n’est pas appropriée », auteur de l’étude Udai Kammula, MDdu UPMC Hillman Cancer Center à Pittsburgh, en Pennsylvanie, a déclaré dans un communiqué.2
« L'utilisation d'une biopsie pour calculer l'UMIS d'un patient pourrait aider à éviter des thérapies futiles et à soumettre inutilement les patients à des opérations invasives », a-t-il ajouté. « Mais le système immunitaire n’est pas statique. UMIS offre une fenêtre sur la tumeur qui pourrait également nous aider à trouver le moment optimal pour traiter un patient avec une thérapie adoptive, comme cueillir un fruit lorsqu'il est le plus mûr.
Le Dr Kammula et ses collègues évaluent actuellement l'UMIS dans le cadre d'un essai prospectif sur le traitement TIL chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique. Les chercheurs développent également une version pan-cancer de l’UMIS destinée à prédire dans quelle mesure tout patient atteint d’un cancer répondra à une thérapie adoptive.
