Les résultats d’une étude récente publiée dans le Journal de dermatologie d’investigation pourrait avoir des implications significatives pour l’interprétation de IL36RN variantes dans les contextes de diagnostic, conduisant potentiellement à de meilleures stratégies de gestion et de traitement pour les patients atteints de psoriasis pustuleux généralisé (GPP).
En outre, l’étude fournit de nouvelles informations sur les éléments structurels qui régissent l’activité de l’IL-36Ra, offrant ainsi des voies potentielles pour la conception de nouveaux inhibiteurs de l’IL-36 pour le traitement de l’inflammation cutanée.
«Nous avons caractérisé expérimentalement les effets de 30 IL36RN variantes sur la stabilité des protéines », ont expliqué les chercheurs. « En parallèle, nous avons utilisé un outil d’apprentissage automatique (Rhapsody) pour analyser l’IL-36Ra [3]-structure dimensionnelle et prédire l’impact de toutes les substitutions possibles d’acides aminés.
Les chercheurs ont analysé 30 variantes réparties sur toute la séquence protéique, dont 17 changements rares observés chez les patients atteints de GPP (variantes de patients).
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En utilisant des constructions mutagénisées pour les 30 modifications sélectionnées, les chercheurs ont confirmé que p.Pro27Leu et p.Ser113Leu, déjà connues sous le nom de mutations déstabilisantes, étaient associées à une réduction significative des niveaux d’IL-36Ra. De plus, 3 autres allèles GPP (p.Ile42Asn, p.Glu112Lys et p.Thr123Arg) présentaient un effet similaire.
Tous les changements déstabilisants étaient associés à des probabilités élevées (supérieures à 50 %) de pathogénicité, selon l’analyse de l’apprentissage automatique.
Contrairement aux variantes de population, la plupart des allèles de patients ont conduit à une régulation positive de la signalisation de l’IL-36. Les résultats de l’analyse informatique de l’alanine ont montré que la plupart (91 %) des modifications des résidus avaient un effet déstabilisant léger ou modéré sur l’interaction IL-36R/IL-36Ra. Au total, les chercheurs ont identifié 13 acides aminés essentiels à l’interaction IL-36Ra/IL36R.
De plus, les résultats des expériences de mutagenèse à saturation in silico, qui visaient à simuler toutes les substitutions possibles d’acides aminés pour les 155 résidus de la protéine IL-36Ra, ont indiqué que les 15 résidus les plus intolérants aux mutations étaient plus susceptibles d’être localisés dans β- brins et le noyau protéique.
Ces résidus étaient affectés par des mutations spécifiques (p.His32Arg, p.Arg48Trp, p.Pro76Leu, p.Arg102Trp et p.Glu112Lys) et étaient plus fréquemment trouvés sur l’interface de liaison IL-36Ra/IL-36R que sur l’IL-36R restante. Acides aminés 36Ra.
