Les chercheurs ont démontré le potentiel d’un nouvel outil, le système d’édition génétique Cas-CLOVER™pour désactiver le KLKB1 gène pour le soulagement des attaques de angio-œdème héréditaire (HAE).
Les résultats encourageants de l'étude, qui seront présentés lors du 27e congrès annuel de l'American Society for Gene and Cell Therapy (ASCGT) le 9 mai 2024 à Baltimore, Maryland, ont observé une réduction de plus de 90 % des taux sériques de prékallicréine avec une seule injection intraveineuse dans un modèle murin d'AOH.
« Nous présentons ici une stratégie efficace pour l’inactivation ciblée du gène codant pour la prékallicréine, KLKB1en utilisant notre Cas-CLOVER™ Système d’édition de gènes et notre système d’administration de nanoparticules lipidiques non virales », ont écrit les auteurs. « Notre objectif principal est d’établir une thérapie génique haute fidélité en inactivant les KLKB1 gène pour un soulagement durable chez les patients atteints d’AOH de type 1 et 2. »
L'AOH est une maladie génétique rare causée par un déficit en inhibiteur de C1 (C1-INH) et caractérisée par des épisodes répétés de gonflement des membres, du visage, du tractus intestinal et des voies respiratoires. Les thérapies actuelles tentent de restaurer le C1-INH ou de contrer la kallicréine plasmatique, mais elles ne sont pas toujours efficaces et peuvent nécessiter un traitement à vie.
Ici, l’équipe de recherche a utilisé un système de ciblage d’ARN à double guide pour délivrer l’ARNm Cas-CLOVER encapsulé dans des nanoparticules lipidiques P-KLKB1-101 à des lignées cellulaires d’hépatome humain, trouvant une réduction de 85 % de la sécrétion de protéine KLKB1 avec une édition hors cible minimale.
Par la suite, ils ont évalué la capacité d’édition KLKB1 de l’outil Cas-Clover dans 2 modèles murins d’AOH : un modèle humanisé par le foie TK-NOG et un modèle murin mâle C57BL/6. Le premier a reçu une seule injection de P-KLKB1-101, réalisant une édition réussie de 60 % de KLKB1. Le deuxième groupe de souris a reçu une seule injection intraveineuse de doses croissantes d’une paire d’ARNg de substitution spécifique à la souris ciblant KLKB1, obtenant ainsi une réduction de plus de 90 % des taux sériques de prékallicréine.
Les auteurs ont conclu que ces résultats positifs jettent les bases d’une thérapie génique ciblée efficace pour l’AOH et potentiellement d’autres troubles génétiques avec le nouveau système d’édition génique Cas-CLOVER.
